最近的 RCT 并未证实早期全喂养的假设益处，一些 RCT 甚至显示早期肠外营养补充肠内营养不足的危害。
尽管许多观察性研究将喂养不足与不良预后相关联，但最近的随机对照试验 (RCT) 表明，早期全面营养支持对危重患者没有益处，而且可能会引起剂量依赖性危害。一些研究人员认为，随机对照试验中没有获益可能是由于被认为处于低营养风险的患者人数过多，或者是由于营养配方中氨基酸相对于非蛋白质能量剂量过低。然而，这些假设尚未得到有力证据的证实。随机对照试验没有显示任何亚组受益于早期全面营养支持，也没有受益于增加氨基酸剂量或以 100% 的能量消耗为目标的基于间接量热法的能量剂量。机制研究将缺乏早期喂养的好处归因于合成代谢抵抗和额外提供的氨基酸的徒劳分解代谢，以及喂养诱导的恢复增强途径（如自噬和生酮）的抑制，这为模拟禁食饮食和酮补充剂开辟了前景. 然而，无法预测或监测是不是真的存在对进食的合成代谢反应，并且可能随时间和患者而异。在没有此类监测器的情况下，间接量热法的价值似乎不明确，尤其是在疾病的急性期。到目前为止，大型喂养 RCT一直侧重于在危重疾病第一周开始干预措施。
在重症患者中，严重的身体压力会诱发分解代谢反应，导致肌肉萎缩和虚弱。在重症病房(ICU) 停留的时间越长，虚弱的风险就越高，结果就越差。事实上，严重的虚弱可能会妨碍机械通气的撤机，并可能会引起咳出分泌物困难和吞咽功能障碍等危及到生命的并发症。同样在危重疾病幸存的患者中，持续性虚弱被认为是重症监护后综合症的一部分。除了虚弱之外，还有几率发生骨吸收增加，重症监护后骨折风险增加。为了抵消分解代谢，提倡营养，因为长期喂养不足可能会引起分解代谢。此外，一些患者在入住 ICU 之前已然浮现肌肉减少症和长时间的低营养摄入。许多观察性研究已将增加营养摄入与改善危重病患者的预后联系起来. 然而，不能从这种关联中得出因果关系，因为喂养耐受性与疾病严重程度紧密关联，一般来说，病情较轻的患者的喂养耐受性更好。因此，在观察性研究中，存在残留混杂的固有风险。直到十年前，鉴于缺乏大型随机对照试验 (RCT)，欧洲专家提倡避免重症患者出现任何热量或蛋白质不足，并尽早开始人工喂养，尤其是被认为处于高营养状态的患者风险。然而，从那以后，几项大型随机对照试验表明，早期完全喂养对成人和儿童重症患者没有益处，有些甚至显示出危害 。这些乍一看有悖常理的根据结果得出，与危重疾病相关的分解代谢远比仅仅是喂养不足的结果复杂得多，厌食和暂时饥饿在某一些程度上可能是对严重疾病的应激反应的适应性组成部分。我们在这里总结了随机对照试验的证据，并回顾了解释最近喂养随机对照试验的负面结果的潜在机制，这有望指导未来的研究，并可能最后导致喂养的个体化。
正如最近的一项荟萃分析所示，与更严格的喂养方案相比，没有针对危重患者的大规模 RCT 发现早期完全喂养有益。两项随机对照试验——一项在成人中，一项在儿童中——甚至发现早期补充肠外营养不足或禁忌的肠内营养有显著危害。事实上，在成人 EPaNIC ( N = 4640) 和儿科 PEPaNIC RCTs ( N = 1440) 中，与停止补充肠外营养相比，提供早期肠外补充营养延长了 ICU 依赖性，增加了对重要器官支持的依赖和新感染的发生率直到入住 ICU 一周后。在成人中，早期补充肠外营养进一步增加了 ICU 获得性虚弱的发生率，并阻碍了其恢复。理论上，早期补充肠外营养的危害可以用增加的营养剂量或劣质的喂养途径来解释。然而，2 项针对成人的大型随机对照试验—CALORIES (N = 2400) 和 Nutrirea-2 ( N = 2410) RCT— 表明当以等热量剂量提供肠内营养时，肠外营养没有危害，这表明通过EPaNIC 和 PEPaNIC RCT 中早期补充肠外营养的原因是营养剂量较高，而不是静脉途径。此外，大型 EDEN ( N = 1000)、PermiT ( N = 894) 和 TARGET ( N = 3957) 随机对照试验，比较了重症成人 ICU 中 6 天、14 天或 28 天的早期全肠内营养与低剂量肠内营养，未发现获益具有更高的营养剂量。其中两项随机对照试验发现，早期全肠内营养会导致更多的胃肠道不耐受。同样在长期随访中，提供早期强化营养对功能结果无益。有必要注意一下的是，显示早期强化喂养危害的 EPaNIC 和 PEPaNIC RCT 在两个研究组之间的热量摄入方面具有最大的相对差异，这增强了检测治疗效果的统计功效。基于这一最新的高水平证据，欧洲最新的成年危重患者喂养指南从提倡早期完全喂养转变为在危重疾病的第一周进行较不积极的人工喂养。然而，重要的是要注意，在急性期减少喂养的转变不应增加再喂养综合征的风险，这是由微量营养素和电解质（包括维生素 B1、钾和磷酸盐）缺乏引起的。事实上，当长时间饥饿后重新开始人工喂养时，一些微量营养素和电解质的代谢需求和细胞内运输会增加，这可能会暴露先前存在的缺陷并导致危及到生命的症状。这种情况的生化标志是再喂养低磷血症，其定义为在人工喂养后 72 小时内磷酸盐水平下降至 0.65 毫摩尔/升以下，解释为细胞内摄取和掺入富含能量的磷酸盐。一旦在危重疾病的早期发生再喂养低磷血症，暂时限制营养摄入同时纠正现有的维生素和电解质缺乏可能是有益的，如再喂养随机对照试验 (N = 339) 。为防止再喂养综合征，确保所有患者摄入足够的微量营养素似乎是谨慎的做法，尤其是在疾病的急性期，这在大多数情况下要肠胃外给予微量营养素和电解质。
在最近的随机对照试验中，早期加强喂养的中性或负面影响被认为能够最终靠以下原因解释：被认为患有低营养不良风险的患者人数过多、氨基酸剂量过低以及使用计算的能量目标。然而，这些批评并没有正真获得高水平证据的支持，并且有几条证据与他们相矛盾，如下所述。
研究人员建议，最近的 RCT 中没有获益的原因可能是纳入了太多被认为处于营养不良低风险的患者，因此对被认为高风险患者的任何潜在获益可能被假设的无影响甚至无害所掩盖低危患者。然而，这一假设并未得到 RCT 亚组分析的证实。事实上，在大型随机对照试验中，没有可识别的患者亚组受益于早期强化喂养，根据年龄、营养风险筛查 (NRS) 评分、改良的危重病人营养风险 (NUTRIC) 评分或体重指数定义(BMI) 入院时。在对 PermiT RCT 的二次分析中，所研究的生物标志物并未区分成年患者是否会受益于早期全肠内营养与低剂量肠内营养。如果有的话，在相反的方向有一个信号。事实上，前白蛋白水平低的患者被认为处于最高营养风险，与早期全肠内营养相关的死亡风险增加。同样在禁忌肠内营养大型 EPaNIC 患者亚组 (N = 517) 中，与 ICU中虚拟饥饿一周相比，早期全肠外营养是有害的 。
有人提出，一些喂养 RCT 没有显示出益处，因为喂养溶液不平衡，氨基酸的剂量可能太低。然而，最大的成人危重患者氨基酸补充剂随机对照试验，肾脏保护性随机对照试验 ( N = 474)，并未发现在整个 ICU 住院期间以每天约 1.75 g/kg 的剂量提供的早期氨基酸补充剂有益处，同时明显地增加尿素生成。此外，在成人和儿童的其他随机对照试验中，早期完全喂养明显地增加尿素生成。在 EPaNIC RCT 的二次分析中，估计通过早期肠外营养提供的额外氨基酸中约有三分之二在尿素生成中被净浪费，即使氨基酸剂量被认为相比来说较低（每天约 0.8 g/kg) 。同时，提供早期完全喂养并不能防止微观和宏观肌肉损失。相比之下，早期通过肠外营养补充不足的肠内营养会增加肌肉脂肪含量，加重肌肉无力，并阻碍从虚弱中恢复。在 EPaNIC 和 PEPaNIC 随机对照试验的二次分析中，早期肠外营养的危害可以用氨基酸剂量进行统计学解释，而不是由葡萄糖或脂质剂量解释。显然，这些发现是观察性的，需要在随机对照试验中得到证实。有必要注意一下的是，在缺乏支持明确蛋白质靶标的确凿证据的情况下，最新的欧洲成人危重患者 ESPEN 指南并未提出强烈建议。相反，有 0 级建议表明可以逐步提供 1.3 g/kg 蛋白质。EFFORT RCT（N = 4000; 一项于 2021 年 12 月 3 日完成的研究，根据 clinicaltrials.gov 纳入了 1329 名患者）将填补这一证据空白，因为它调查了更高剂量的蛋白质是不是能够改善成年危重患者的预后。
缺乏早期完全喂养的好处也归因于缺乏间接量热法来指导能量目标。在急性疾病中，间接量热法是测量能量消耗的金标准，它源自对 VO2 和 VCO2 的测量，并且已提议将获得的值作为 ICU 第一天后的能量目标。在最近的大型喂养 RCT 中，间接量热法并未常规使用，这反映了大多数中心的日常实践。相反，能量目标是由预测方程式确定的，该方程式仅提供可能与测量的能量消耗有很大偏差的能量消耗估计。然而，没有确凿的证据说明喂养目标应始终等于能量消耗，因为在成年重症患者中比较基于间接量热法的喂养与基于预测方程的喂养的最大随机对照试验并未显示出明显的益处。EAT-ICU RCT（N = 199) 甚至发现危害，随机分配到干预组的患者的 ICU 停滞时间增加能量目标。有趣的是，EAT-ICU 干预导致第一周的蛋白质和能量摄入高于对照组，进一步支持了危重病早期较高营养剂量的危害。尽管在大型随机对照试验中使用间接量热法通过喂养来达到 100% 的能量消耗并无益处，但在危重病第一周使用间接量热法的支持者提到了最近的一项荟萃分析的结果，该根据结果得出通过以下方式可能降低死亡率：与基于计算能量目标的喂养相比，在第一周开始对危重病人进行基于间接量热法的喂养。然而，死亡率获益的潜在机制仍不清楚，因为发病率结果没有差异。尽管这项荟萃分析看起来令人鼓舞，但出于多种原因，应谨慎解读结果。首先，所有纳入的研究都没有低偏倚风险，死亡率差异就没有显著性。如果少数患者（接近 1）——研究的脆弱性指数——会有不同的结果，那么统计差异很可能会丢失。此外，最大的随机对照试验 TICACOS-国际随机对照试验 ( N = 417) 中报告的死亡率数据令人担忧。事实上，在该 RCT 中，连续时间点报告的死亡率随时间推移而下降，这显然是不可能的，并且摘要和全文中报告的数字不匹配，如给编辑的一封信中所报告的。此外，根据TICACOS -International 中报告的数字，90 天的死亡率在统计学上只有微不足道的数值差异，这是荟萃分析中使用的死亡率。相比之下，报告的 ICU 死亡率和 6 个月时的死亡率（未用于荟萃分析）几乎相同。鉴于这些重要的担忧和未解决的问题，荟萃分析提出的证据水平仍然很低。此外，TICACOS-国际 RCT 可能间接质疑广泛实施间接量热法的可行性，因为作者是该领域的专家，仅包括 7 个中心 6 岁以上的 417 名患者，招募缓慢导致过早停止随机对照试验。除了在最大的 RCT 中没有从间接量热法指导的完全喂养中获益外，还存在关于其早期用于指导营养能量剂量的病理生理学问题。事实上，如果理想的能量目标始终等于能量消耗，那么人们从本质上假设所有内源性能量产生都能够最终靠进食提供卡路里来抑制，但事实并非如此（图 1）。事实上，急性危重病的特点是耐摄食分解代谢和严重的胰岛素抵抗，尤其是在肝脏中，因此无法通过提供营养和胰岛素来抑制内源性葡萄糖的产生，因此，在不可抑制的糖异生作用之上提供额外的热量可能会加重高血糖和高甘油三酯血症，并且可能只会对肝脏造成额外的负担。遗憾的是，床边没有可用的内源性葡萄糖生成监测器，因此个体患者不可抑制的内源性底物生成的维持的时间和程度仍不清楚。没有随机对照试验研究将采食量减少到测量能量消耗的固定百分比以补偿内源性葡萄糖产生的影响。此外，没有大型随机对照试验研究过在长期重症患者中开始并在 ICU 出院后接着来进行的基于间接量热法的喂养的影响。有必要注意一下的是，目前的 ESPEN 指南和最近的专家意见并不建议将间接量热法测量的能量消耗与成年重症患者的进食目标始终相匹配。选择的机制解释了危重疾病早期完全喂养缺乏益处。由对严重疾病的应激反应引起，发生合成代谢抵抗，肌肉分解代谢和肝脏糖异生不能通过提供常量营养素来抵消，这与正常健康情况不同。在这种情况下提供额外的宏量营养素会增加过度喂养的风险，表现为高血糖、高甘油三酯血症、肝功能障碍和由额外提供的氨基酸分解代谢引起的高尿血症。此外，持续的人工营养持续抑制自噬和生酮作为潜在的重要修复途径。无法在床边预测或监测合成代谢抵抗停止和病情逆转为代谢性喂养反应的时间。
随机对照试验中缺乏早期全营养的益处可能是由于持续抑制禁食反应所致。尽管传统上禁食被认为是危重疾病的负面过程，但正常饮食会改变进食时间和禁食间隔，并且禁食被认为具有促进健康的作用。事实上，在动物模型中，诱导延长禁食反应的饮食（例如模拟禁食饮食或热量限制饮食）可预防与年龄相关的疾病并延长寿命，并改善人类与年龄相关疾病的危险因素。这表明禁食激活途径对于维持正常的细胞完整性和功能很重要。然而，在危重患者的大型喂养 RCT中，人工喂养一直以连续的方式提供，从而持续抑制任何禁食反应。禁食对正常健康的部分有益影响是由巨自噬的激活介导的。自噬（下文称为自噬）是一种细胞过程，细胞质内容物在被输送到称为自噬体的中间囊泡中的溶酶体后，在溶酶体中被消化。禁食和各种应激信号会激活自噬。特别是氨基酸的剥夺是自噬的强烈刺激。自噬是唯一能够清除大分子损伤的过程，包括受损的细胞器、潜在有毒的蛋白质聚集体和细胞内微生物，因此，它是维持体内平衡所必需的关键过程。衰老伴随着自噬活性的逐渐下降，自噬的激活已被证明可以预防与年龄相关的疾病并延长动物的寿命。慢慢的变多的证据还表明自噬是从危重疾病中恢复的关键修复过程。此外，机制研究表明自噬抑制是解释危重疾病早期全营养危害的潜在机制。在危重动物模型中，与相对禁食相比，早期肠外营养，尤其是较高氨基酸剂量，会增加肝损伤和肌肉退化迹象，同时抑制自噬。在该模型中，给予自噬激活剂雷帕霉素可防止喂食的危重动物发生肾损伤。同样，在重症患者中，早期肠外营养抑制了肌肉中的自噬，这与更多的无力有关。总而言之，这一证据说明自噬是危重疾病的潜在治疗靶点。然而，药理学自噬激活是复杂的，因没有特定的药理学自噬诱导剂可用，过度的自噬刺激也可能是有害的。可以解释早期完全喂养对危重病人的负面影响的第二个过程是抑制生酮作用。除了作为禁食期间的替代能量底物外，酮还起到信号作用，能刺激自噬并增强肌肉再生。在脓毒症诱发的危重疾病小鼠模型中，给予酮类药物可改善肌肉力量，这似乎与其用作能量底物无关，而是通过激活肌肉再生途径。最近的一项研究表明，酮通过信号效应增加肌肉干细胞对细胞应激的适应力。对 EPaNIC 和 PEPaNIC 随机对照试验的二次分析表明，停止早期肠外营养会激活生酮作用，这在危重儿童中最为强烈，在这些儿童中，它在统计学上介导了干预的部分结果益处。
为危重病人提供营养的最大的目的之一是抑制或限制与危重疾病相关的分解代谢，这将减轻肌肉萎缩和虚弱，并改善长期功能结果。然而，最近的营养随机对照试验表明，早期完全喂养无法抵消分解代谢。事实上，肌肉萎缩和无力都没有正真获得预防，长期功能结果也没有正真获得改善。相反，在几个随机对照试验中，在急性期提供更高剂量的氨基酸会明显地增加尿素生成。目前，没有预测或记录喂养反应的床边监测器或生物标志物。人工喂养未能抑制分解代谢，在某一些程度上可以用所谓的肌肉饱满效应来解释。事实上，在健康的成年人中，肌肉蛋白质合成只会暂时增加以响应持续的氨基酸输注。然而，推注喂养或间歇喂养是否确实会导致危重患者的更多合成代谢仍有待研究。在危重成人中进行的一项比较小的随机对照试验 ( N = 121) 发现，与连续喂养相比，间歇喂养作为分解代谢标志物的尿素与肌酐比率的升高较低，同时对超声评估的肌肉萎缩没有影响。此外，尿素与肌酐比值已经存在基线差异，无法得出强有力的结论。无论提供营养的方式如何，合成代谢抵抗的程度可能会跟着时间和患者而变化，因为与危重疾病相关的分解代谢与应激反应以及伴随的炎症和内分泌改变有关（图 1）。除了肌肉饱满效应，另一个导致合成代谢抵抗的潜在机制是患者的相对固定。除危重疾病外，补充蛋白质与运动相结合可最有效地实现合成代谢。没有关于危重病患者早期活动的大型喂养 RCT 的数据，也缺乏研究早期活动和喂养在危重患者中相互作用的大型 RCT。然而，对于早期喂养、早期强化、主动活动对危重患者并无益处，并会增加不良事件的风险。
这些机制为新的喂养方案提供基础，最终将在为临床终点提供支持的随机对照试验中进行开发和测试。尽管禁食可能会激活对正常健康也必不可少的有益细胞通路，但长期饥饿可能会付出代价。可通过这些与禁食相关的好处同时避免长时间饥饿的新型喂养策略包括间歇性喂养、生酮饮食和酮补充剂。间歇性喂养饮食，即以禁食间隔交替喂养，理论上可以在间歇性激活禁食反应及其相关益处的同时提供喂养。在衰老的动物模型中，所谓的模拟禁食饮食可以复制在热量限制下观察到的益处。除了激活禁食反应外，间歇性喂养策略在理论上能够最终靠防止肌肉饱满效应和更好地保持昼夜节律而有益。然而，尚不清楚重症患者在包括自噬刺激在内的代谢性禁食反应出现之前应该禁食多长时间。在一项试点交叉 RCT 中，禁食 12 小时激活了生酮作用和禁食反应的其他组成部分，同时它对外周血细胞中评估的自噬没有影响。然而，尚不清楚 12 小时禁食能否激活重要组织中的自噬，或者 12 小时禁食是否根本不足以启动自噬刺激。研究间歇喂养策略与持续喂养策略对危重疾病的影响的随机对照试验并未显示间歇喂养的一致益处。然而，随机对照试验比较小，可能不足以检测或排除有意义的临床益处，而且禁食间隔相对较短（一般为 4-6 小时），这可能太短而无法引起禁食反应及其相关益处。然而，间歇喂养也可能具有挑战性，因为必须在更短的时间内提供每日营养摄入，这可能会增加因肠内喂养不耐受和葡萄糖变异性大等引起的并发症的风险。因此，疗效和安全性仍有待研究。除了间歇性喂养策略，生酮饮食或酮补充剂可能是有益的。尽管生酮饮食已用于部分患者，包括难治性癫痫持续状态患者，但生酮饮食或酮补充剂对一般危重患者的疗效和安全性仍有待研究。除了理想的喂养方案或理想的喂养模式，还需要经过验证的喂养耐受性和反应性标志物。事实上，虽然肠内营养通常优于肠外营养，但接受肠内营养的患者有极大几率会出现喂养不耐受，在严重的情况下，会出现非闭塞性肠系膜缺血，尤其是在休克患者中以较高剂量给药时。目前，没有经过验证的生物标志物或床边监测设备能预测肠内喂养耐受性，这有助于避免过早肠内喂养的并发症，例如吸入性肺炎。目前，指南仍普遍的使用和推荐胃残留量，尽管随机对照试验 ( N = 449) 未显示测量接受机械通气的成年患者胃残留量的益处。此外，无法在床边预测或监测对喂养的代谢反应，这要进一步调查（图 1）。过去，专业的人建议使用营养风险评分来告知哪些患者将从早期增强营养中获益最多。然而，随机对照试验数据表明，没有生物标志物能够辨别受益于早期全营养的患者亚群。未来的代谢组学研究可能有助于确定哪些患病的人能从加强或限制喂养中获益，以及何时获益。目前使用的能量或蛋白质超载迹象是非特异性的，经常在过度喂养的情况下发生，包括高血糖、高甘油三酯血症、肝酶升高、高胆红素血症、高尿血症和高氨血症。可能有助于确定喂养准备情况的潜在迹象可能是胰岛素抵抗的程度，这可以从将血糖维持在预定水平所需的胰岛素量中得出。然而，一种重要的生物标志物是磷酸盐，可用于检测和早期治疗再喂养综合征。还需要仔细考虑 ICU 营养随机对照试验中研究的目标人群和结果。由于对喂养的反应可能随时间变化，因此就需要随机对照试验来研究优化营养在急性期后开始并持续到整个恢复期的影响，因为合成代谢抵抗预计会在特定时间停止。在这方面，一项针对有营养不良风险的住院非重症成人的大型随机对照试验 ( N = 2088) 表明，强化营养支持主要通过增加经口摄入来实现，可降低短期死亡率 。然而，死亡率差异只是暂时的 ，对 6 个月后的功能结果没有影响，干预组中不到 2% 的患者接受了肠内或肠外营养 。因此，尚不清楚这些发现在多大程度上可以外推到危重病康复期间仍需要人工营养的患者。从理论上讲，间接量热法可能是对喂养有反应的患者的有用辅助手段，可防止喂养过度和喂养不足。然而，目前无法在床边监测喂养反应。在未来的营养 RCT 中，使用统一的终点将有利于比较和荟萃分析，尽管在基本结果上只有有限的共识。RCT 的主要和次要结果存在相当大的差异。对于大型疗效 RCT，主要终点应该是可能受喂养影响的以患者为中心的结果。预期的效果大小在干预的性质和维持的时间方面应该是现实的，避免动力不足的研究。显然，应考虑潜在的混杂因素，包括竞争风险。
最近的 RCT 并未证实早期全喂养的假设益处，一些 RCT 甚至显示早期肠外营养补充肠内营养不足的危害。早期肠外营养的危害似乎可以用急性期较高的营养剂量来解释，而不是肠外途径本身，因为与等热量肠内营养相比，短期肠外营养不会造成了严重的伤害。与基于计算的喂养相比，没有大型 RCT 支持间接量热法指导的完全喂养。缺乏早期完全喂养的益处被归因于抑制自噬和生酮作用，以及抵抗进食的肌肉分解代谢。因此，间歇喂养，酮补充剂和生酮饮食作为潜在的新型喂养策略出现，可以让营养持续，同时避免长期抑制有益的禁食反应，这要进一步研究。尽管在过去十年中进行了许多大规模的随机对照试验，但仍不清楚如何最佳地管理喂养，因为理想的时间和剂量仍不清楚。由于最近的喂养实践已转向低剂量人工营养和避免早期 PN，因此应确保充足的微量营养素摄入以防止缺乏。为了允许个体化喂养，需要新的生物标志物、预测模型或监测设备来预测和指示对喂养的反应，因为存在或不存在喂养阻力和不可抑制的糖异生可能是动态的和时间依赖性的，取决于对严重疾病的应激反应及其恢复情况。在那之前，尚不清楚为谁、何时以及如何最佳地使用间接量热法。显然，任何喂养策略，即使有可靠的病理生理学原理，也需要在针对临床终点的大规模随机对照试验中确认有效性与安全性，然后才能在临床实践中强烈推荐。
