目前，ESRD已纳入全国31个省（区、市）大病统筹范围，血液灌流器已纳入全国85%以上地市的门诊慢特病统筹。
终末期肾病（ESRD）是指多种肾脏疾病引起的肾脏功能不可逆衰退的最终阶段。近年来，ESRD在全球的发病率逐年提高，且预后差、花费高，已成为严重危害人类健康、加重经济负担的公共卫生问题。2019年，全球慢性肾脏病患病率为13.4％，需要采用肾脏替代疗法的ESRD患者490.2万~708.3万人。2008年，我国已有超过150万尿毒症患者，且每年以10万~15万人的速度增长，严重危害人民身体健康，在造成医疗卫生系统巨大资源消耗的同时，给患者带来了沉重的疾病经济负担。
目前ESRD患者的主要治疗措施有血液透析、腹膜透析和肾移植。肾移植是替代疗法中患者恢复身体机能最佳的治疗方式，但由于器官供体短缺且后期免疫排斥反应较大，大部分患者不得不进行保守的透析疗法。血液透析是ESRD患者最常用的血液净化方法之一，随着人工合成透析膜的加快速度进行发展，各种新的血液透析模式（如高效能透析、高通量透析、血液透析滤过等）在临床中得到应用，改善了患者预后。维持性血液透析（MHD）能够延长患者生存期，但也也许会出现与透析相关的远期不良事件，如活性氧（ROS）、脂质氧化终产物（ALEs）、C反应蛋白（CRP）等毒素蓄积，并导致相关的并发症，目前应用的透析膜不能有效清除这些毒素。
血液灌流是指体外循环中通过与某种物质表面结合来清除血液或血浆中某些分子的治疗方法，是肾脏病领域常用的体外吸附疗法之一，作为常规血液透析补充技术用于尿毒症透析病人治疗。新型树脂吸附剂可清除中分子量溶质、多肽等毒素，提高吸附剂的生物相容性。临床研究显示，应用新型吸附剂型血液灌流联合常规血液净化治疗ESRD，可明显降低β2-微球蛋白浓度，降低hs-CRP水平，有利于长期透析患者改善透析相关性淀粉样变（DRA）。本研究采用Markov模型法，模拟接受常规血液净化以及联合HA树脂血液灌流的ESRD患者疾病进程，通过成本-效果分析，评估不同治疗方案的经济性。
本研究目标人群为进行维持性血液透析且透析时间≥2年的ESRD患者。试验组选择HA树脂血液灌流联合常规血液净化治疗，对照组选择常规血液净化治疗。
构建Markov模型模拟ESRD的进展过程，计算接受不同治疗方案患者的疾病成本与质量调整寿命年（QALY）。
血液净化是ESRD的主要治疗方式，随着血液净化技术的逐步的提升，维持性血液透析患者的生存率和生活品质逐步的提升，但心血管事件（CVD）发生率较高。因此，本研究根据维持性血液透析自然病程的转归，参考国内临床和卫生经济学专家的意见，结合状态间转移概率的可获得性，将模型结构分为未发生心血管事件（NCVD）、发生心血管事件（CVD）、死亡（death）三个独立状态，其中死亡为吸收态，三个状态不可能在同一患者的同一时期存在。
Markov模型中，患者首先进入未发生CVD事件状态，之后可维持在未发生CVD事件状态或进展为发生CVD事件状态，也可直接进展到死亡状态（见图1）。结合临床试验中干预方案，为方便计算成本，设置模型循环周期为26周，研究时限为终生。
HA树脂血液灌流联合常规血液净化与常规血液净化治疗的转移概率计算来自上海多中心临床试验的1407例患者数据。疾病状态之间的转化以事件发生率来表示。由于研究时间与模型循环周期不一致，有必要进行率到概率的转换。治疗组和对照组CVD事件发生率转换公式：
其中，p1为一段时间内CVD事件发生概率，t1为观察的时间长度，r为CVD事件瞬时发生率，p2为未发生CVD 状态进展到发生CVD状态的转移概率，t2为模型单个循环周期。模型假设患者从未发生CVD状态进展到CVD的风险与年龄相关，因此加入与年龄相关的风险比（HR），即当患者年龄增加一岁，发生心血管事件的风险将会增加，转移概率变为pNCTC·HR，HR值来源于文献。
其他状态间转移概率通过Sata14软件模拟生存分析计算。根据是否发生心血管事件将患者分组，采用标准参数模型对各组患者生存数据来进行拟合。依据赤池信息准则（AIC）、贝叶斯信息准则（BIC）、临床合理性，比较K-M曲线与拟合曲线选择最优拟合分布。最优参数模型拟合结果为，治疗组和对照组患者发生CVD事件的生存曲线服从weibull分布，未发生CVD事件的生存曲线分别服从lognormal和exponential分布。
本研究包含的成本为直接医疗成本。多项研究表明，血液透析较腹膜透析不具有成本-效果，本研究着重关注对需要维持性血液透析治疗的患者，评价联合HA树脂血液灌流有没有经济性。研究显示，血液灌流治疗成本包括血液灌流治疗费及血液灌流材料费，本研究仅关注增加血液灌流所需治疗费用。
未发生CVD事件的患者中，试验组成本为血液灌流材料费和治疗费，对照组成本不计；发生CVD事件的患者还需计算CVD事件及肺部感染、高血压等严重并发症的处理费用。血液灌流次均治疗费根据13个省份24家试点医院290例患者门诊及临床费用计算获得，血液灌流材料费按照收费标准计算。
本研究选取以下重要CVD事件纳入模型研究：心绞痛、心肌梗死、严重心律失常、心衰分级变化、心脏手术、卒中（脑血管意外）、周围血管疾病。重要CVD事件的发生频次及发生率参数如表1所示。
重要CVD事件/并发症处理费用=重要CVD事件/并发症单次处理费用×发生频次×发生率。
其中，重要CVD事件/并发症单次处理费用来自患者费用数据分析结合中国临床医生调研，发生频次通过咨询临床专家获得，发生率来源于上海多中心临床试验。
模型中，未发生CVD事件的生命质量效用值来源于Oraluck Pattanaprateep 等2018年关于慢性肾脏疾病的药物经济学研究数据；心绞痛、心肌梗死、心衰分级变化、周围血管疾病、卒中（脑血管意外）等CVD事件的生命质量效用值来源于Evan W. Davies等研究数据。由于缺乏CVD事件中严重心律失常及心脏手术的生命质量效用值文献报道，本研究假设严重心律失常的生命质量效用值与心衰分级变化相同，心脏手术的生命质量效用值与卒中（脑血管意外）相同。死亡的生命质量效用值为0。数据基线值、范围、分布和来源见表2（略）。
试验组患者平均初始年龄为54.51±11.20岁，模型循环88个周期后患者全部死亡；对照组患者平均初始年龄为56.41±11.60岁，模型循环67个周期后患者全部死亡，试验组患者生存周期总体长于对照组。进一步对两组Markov模型进行成本-效果分析，以2021年中国人均GDP（80976元）的1~3倍作为阈值，判定结果的经济性。结果显示，相较于对照组，试验组患者的健康产出增加1.02QALY，成本增加201366.67元；根据增量成本-效用分析，试验组的增量成本-效用比（ICER）为196992.12元/QALY，小于中国3倍人均GDP（242928元），因此认为增加HA树脂血液灌流治疗对ESRD患者具有一定的经济性。
分别对两组治疗方案的CVD事件发生率和生存分布参数、成本及其效用值、并发症单次处理成本、贴现率进行单因素敏感性分析。结果显示，ICER对对照组CVD事件发生率最为敏感，当对照组CVD事件发生率在95%的置信区间变动时，ICER的变化范围为138803.35~323099.32元/QALY；ICER对试验组CVD事件发生率及未发生CVD事件患者死亡率的分布参数（λ1ncvd）比较敏感，对应模型中试验组从未发生CVD事件进展到死亡状态的转移概率；ICER对效果贴现率、ESRD效用值、对照组发生CVD事件患者死亡率的分布参数（λ2cvd）相对敏感，对应模型中对照组从发生CVD事件进展到死亡状态的转移概率（见图2）。
通过1000次蒙特卡洛模拟，得到散点图，横轴代表每个散点的增量效果，纵轴代表每个散点的增量成本，斜率代表每个散点的ICER值（见图3）。结果显示，散点大多在第一象限，说明相比对照组，试验组的效用优势较为显著，成本也相比来说较高；斜线倍人均GDP的 ICER值，当散点处于斜线右下方时，表示小于中国3倍人均GDP。
绘制成本-效果可接受曲线（CEAC）进一步分析，横轴代表意愿支付阈值，纵轴代表ICER小于阈值的概率。两条曲线分别代表试验组与对照组在不同意愿支付阈值情况下更经济的概率（见图4）。结果显示，当意愿阈值为208563元时，HA树脂血液灌流联合常规血液净化治疗更经济的概率为50%；当意愿支付阈值为中国3倍人均GDP（242982元）时，HA树脂血液灌流联合常规血液净化治疗更经济的概率为52.1%。随着意愿支付阈值的增大，HA树脂血液灌流联合常规血液净化治疗的可接受概率逐渐增大，成为优势方案。
血液净化是治疗ESRD的最主要方法。2021年，国家卫生健康委发布《血液灌流在维持性血液透析患者中的临床应用上海专家共识》，推荐血液灌流治疗频率为每月2~4次。从经济性来看，按照常规意愿支付阈值，生命终末期的治疗药物及治疗方法往往被判断为不具有经济性，对ESRD也是如此。因此，国际上开始探讨采用不一样的意愿支付阈值来额外考虑。有学者觉得，生命终末期的时间价值不同于整个生命周期其他阶段的价值，当患者濒临死亡时，时间价值随之增加，不能以常数比例权衡法进行简单计算。
本研究根据结果得出，与对照组相比，试验组多循环21个周期，患者生存周期总体延长10.5年，增量成本-效果比为196992.12元。因此，当意愿支付阈值为全国人均GDP的3倍时，增加血液灌流治疗对ESRD患者具有一定的经济性。但目前国际上缺乏维持性血液透析治疗采用常规血液净化联合血液灌流治疗的大规模随机对照研究，本研究纳入的多中心临床试验维持的时间较短，尚未获得足够的患者远期并发症资料，因此在Markov模型中，用于计算CVD事件状态的发生频次和单次处理费用数据来自临床医生调研，可能会对研究结论产生一定影响。但经济学评价主要关注的是研究对象之间成本和结果的差异，在两种方案事件发生相似的情况下，成本的差异较小，因此对结果的影响不大；同时，本研究对重要CVD事件及严重不良反应的单次处理费用进行了敏感性分析，未发现对研究结论产生影响。
目前，ESRD已纳入全国31个省（区、市）大病统筹范围，血液灌流器已纳入全国85%以上地市的门诊慢特病统筹。随着医保政策的一直在优化，ESRD患者的就医负担会逐步减轻，血液灌流联合血液透析治疗的经济性会得到逐步提升，且血液灌流简单易操作，对设备要求不高，无需纯水透析条件，更利于临床推广。
2.北京大学口腔医院国家口腔医学中心、国家口腔医学中心、国家口腔疾病临床医学研究中心、口腔数字化医疗技术和材料国家工程实验室；
（原标题：赵昕锐，高晶磊，等 HA树脂血液灌流联合血液透析治疗终末期肾病的成本-效果分析）
